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  • Darstellung - Arbeitspaket 4 - Nanopartikel Toxikologie: Materialeigenschaften und Wirkung
    an mindestens 6 verschiedenen Zellkultursystemen und im Vektorenmodell an Alveolarmakrophagen getestet Abbildung Untersuchung von Nanomaterialien mit dem Vektor Modell Das Vektor Modell mit primären Alveolarmakrophagen untersucht vier verschiedene Parameter Zytotoxizität PMA induzierte ROS Freisetzung ROS Freisetzung und Mediatorenfreisetzung Abbildung Untersuchung von Nanomaterial in verschiedenen Zellkulturen Untersucht werden mögliche Interferenzen der Nanomaterialien mit den verwendeten Test Verfahren DCF Assay zur Detektion von oxidativem Stess LDH Freisetzung zur Detektion von Nekrose WST 8 Assay zur Messung der metabolischen Zell Aktivität Die elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt TiO2 Nanomaterial auf HaCaT Zellen 3 Untersuchung der Effekte in vivo Ziel ist es die allgemeine Toxizität der Nanomaterialien in Abhängigkeit ihrer primären Materialeigenschaften und der geänderten Materialeigenschaften während ihres Lebenszyklus zu untersuchen Dazu werden sowohl gesunde als auch vorgeschädigte Organismen Asthmamodell per Inhalation oder Instillation exponiert Die gefundenen Effekte werden konzentrationsabhängig angegeben und ein NOAEC NOAEL definiert Gleichzeitig wird in diesem Arbeitspaket biologisches Material exponierter Tiere für weitere Untersuchungen in AP3 und AP5 bereitgestellt Kurzzeit Inhalationsstudie nanoCare SOP Abbildung Untersuchung von Nanomaterialien nach inhalativer Gabe an Ratten Die schematische Darstellung zeigt das Versuchdesign der oralen Kurzzeit Studien basierend auf der OECD Test Guideline Nr 407 Kurzzeit Instillationsstudie Abbildung Untersuchung von Nanomaterialien nach Instillation vorgeschädigter Ratten Asthmamodell Die schematische Darstellung zeigt das Versuchdesign der Kurzzeit Instillationsstudien analog zum Kurzzeit Inhalationsprotokoll das im nanoCare Projekt erarbeitet wurde Zudem werden fundierte Basisdaten zur Aufnahme und Effekten nach oraler Gabe geliefert unter den gleichen Voraussetzungen wie sie für die inhalative Aufnahme in diesem Projekt beschrieben sind Kurzzeit Studie mit oraler Gabe an Ratten Abbildung Untersuchung von Nanomaterialien nach oraler Gabe an Ratten Die schematische Darstellung zeigt das Versuchdesign der oralen Kurzzeit Studien basierend auf der OECD Test Guideline Nr 407 4 Untersuchung der Korrelationen Ziel ist es den Einfluss der Materialeigenschaften und der Veränderungen während des Lebenszyklus auf die potentielle Toxizität

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  • Darstellung - Arbeitspaket 5 - Wirkmechanismen
    für Nanopartikel untersucht Insbesondere wie diese in ihrer Aktivität verändert werden oder die Wirkung von Nanopartikeln vermitteln Adressiert werden Oberflächenrezeptoren und zelluläre Aufnahmewege über die Nanopartikel in die Zellen gelangen sowie die intrazellulären Bereiche in die Nanopartikel dann sortiert werden Zellen beinhalten im Inneren weitere Membran umschlossene Strukturen die bestimmte Aufgaben wie Energiegewinnung Proteinsynthese oder Abbau nicht mehr benötigter Moleküle erfüllen Diese so genannten Organellen haben eine spezifische Proteinausstattung anhand derer sie identifiziert werden können Wir werden untersuchen in welche dieser Organellen aufgenommene NP gelangen Die Inhibition von Proteinkomplexen bestimmter Aufnahmewege und Organellen kann bereits Auskunft geben welche Proteine und Organellen an der intrazellulären Wirkung von Nanopartikeln beteiligt sind Einzelne Bestandteile von Aufnahmewegen Endozytose intrazelluärer Transport Zytoskelettfunktion werden selektiv inaktiviert mittels spezifischer Inhibitoren oder siRNA So kann die Bedeutung der einzelnen Wege im Hinblick auf eine mögliche Beteiligung an der Partikelwirkung untersucht werden Eine zentrale Rolle für die Wirkung von Nanopartikeln kann der Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen ROS zukommen die als intrazelluläre Botenstoffe Second Messenger zusammen mit Calcium weitere Signalwege aktivieren bzw inaktivieren können Diese Moleküle können mit bestimmten Reagenzien abgefangen werden So kann man prüfen ob sie an der toxischen Wirkung beteiligt sind Die ROS Freisetzung wird unter anderem durch N Acetyl Cystein kompensiert eine Erhöhung der Calcium Konzentration kann durch den Chelator BAPTA blockiert werden Potentiell beteiligte Schlüsselproteine integraler Signalwege wie PKA PI 3K Src ERK1 2 können durch selektive Inhibition blockiert und so identifiziert werden AP 5 1 Untersuchungen der zellulären Aufnahmewege und Kompartimentierung der Nanomaterialien REM Aufnahmen der Bindung von TiO2 Agglomeraten auf Nierenepithel ähnlichen Zellen NRK 52E AP 5 2 Identifizierung Proteinoxidation Als ein Mechanismus für die Toxizität von Nanopartikeln wird vor allem induzierter oxidativer Stress diskutiert Dieser führt daraufhin zu Veränderungen zellulärer Bestandteile wobei hier der Fokus auf dem Nachweis von Proteinmodifikationen liegen soll Die Identifizierung der oxidativ modifizierten Proteine ist ein wichtiger Schritt zur Aufklärung der toxischen Wirkmechanismen Der Nachweis von oxidativen Proteinmodifikationen kann sowohl qualitativ als auch quantitativ erfolgen Nach Proteinoxidation entstehen so genannte Carbonylverbindungen in den Proteinen Das Auftreten von Proteincarbonylen ist ein relativ früher Marker für oxidativen Stress und extrem sensitiv Proteincarbonyle werden zum Nachweis chemisch umgewandelt und das entstehende Hydrazon durch spezifische Antikörper nachgewiesen Zelluläre Proteine werden zuvor mit Methoden der Proteomik 2D Gelelektrophorese aufgetrennt Die veränderten Proteine sollen durch massenspektrometrische Verfahren analysiert und identifiziert werden AP 5 3 Identifizierung von toxikologischen Wirkmechanismen und Signalwegen durch selektive Proteomanalyse Eine Stimulation durch Nanomaterialien kann zur Aktivierung verschiedener zellulärer Signaltransduktionswege führen Ein Grundprinzip der Signalweiterleitung ist die Phosphorylierung von Proteinen Diese wird unter Energieverbrauch von Enzymen sog Kinasen durchgeführt und von anderen Enzymen sog Phosphatasen wieder entfernt Die Phosphorylierung schafft oder blockiert Bindungsstellen im betroffenen Protein Diese Bindungsstellen sind wichtige Bestandteile und Schaltstellen von Signalwegen Oxidativer Stress und andere Aktivierungszustände der Zelle bewirken unter anderem eine verstärkte Phosphorylierung von Proteinen an der Aminosäure Tyrosin Bei der nachfolgenden Signalübertragung erkennen spezifische Bereiche in Bindungsproteinen SH2 Domänen selektiv bestimmte Phospho Tyrosinbestandteile Die aktive Signalgebung einer Zelle lässt sich über eine genaue Analyse der

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  • Darstellung - Arbeitspaket 6 - Risikoabschätzung
    und Informationen aus gezielten Literaturrecherchen werden dann in Hinblick auf ein Risikopotential hin analysiert Beschreibung der Ziele A Risikoabschätzung im Hinblick auf Chemikaliensicherheit Indikatoren für eine Risikoabschätzung für Chemikalien sind Freisetzungsverhalten Exposition Penetration interne Dosis und Mobilität sowie toxikologische Relevanz in vitro und in vivo wenn davon auszugehen ist dass eine systemische Verfügbarkeit besteht Verfügbare Daten zur Risikobewertung von ausgewählten Nanometallen und Nanometalloxiden aus in vivo und in vitro Studien werden zusammengestellt einhergehend mit einer systematischen Literaturrecherche Besondere Berücksichtigung findet hierbei der Endpunkt Genotoxizität an Zielorganzellen Darüber hinaus werden verschiedene Expositionsszenarien mit Fokus Lunge dargestellt Dosis Wirkungsbeziehungen identifiziert und beurteilt sowie eventuell vorhandene Datenlücken lokalisiert B Risikoabschätzung im Hinblick auf Arbeitsschutz Durch eine exemplarische Gefährdungsbeurteilung nach Gefahrstoffverordnung für ausgewählte Nanomaterialien soll eine Risikoabschätzung für Tätigkeiten mit Nanomaterialien am Arbeitsplatz erstellt werden wobei die inhalative und dermale Exposition als relevant angesehen werden Dies beinhaltet eine systematische Literaturrecherche eine Zusammenstellung der verfügbaren toxikologischen Daten sowie eine Auswahl und Beurteilung von Dosis Wirkungsbeziehungen und der Identifizierung von Datenlücken C Risikoabschätzung im Hinblick auf Verbraucherschutz Verfügbare Daten zur Exposition gegenüber Nanomaterialien aus verbrauchernahen Produkten z B bei kosmetischen Mitteln Bedarfsgegenständen und Lebensmittelbedarfsgegenständen werden bewertet und für die Erstellung einer Risikoabschätzung bei inhalativer Exposition hinzugezogen

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  • Darstellung - Arbeitspaket 7 - Interne und externe Koordinierung und Kommunikation
    5 Arbeitspaket 6 Arbeitspaket 7 Arbeitspaket Q Partner Veröffentlichungen Kontakt Interne und externe Koordinierung und Kommunikation Ziele des Arbeitspaketes Wissenschaftliche Koordinierung Projektkoordination Management und Öffentlichkeitsarbeit Managementstruktur von NanoGEM Impressum English 2010 NanoGEM Alle Rechte vorbehalten Die Autoren und Herausgeber übernehmen

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  • Darstellung - Arbeitspaket Q - Veränderungen von Nanomaterialien- Lebenszyklus, Agglomerationsgrad, Konditionierung Adduktbildung und Konditionierung
    Zellkulturmedien in in vivo Versuchen erfolgt die Dispersion z B in Instillationsmedium und zum Vergleich mit in vivo Inhalationsszenarien wird eine Dispersion in broncho alveolärer Lavage Flüssigkeit BALF erfolgen Für alle diese Dispersionsszenarien werden Standardarbeitsanweisungen SOP s entwickelt und im Intranet für alle Partner zur Verfügung gestellt Dabei wird von den verschiedenen Partnern ein Set von komplementären Messmethoden eingesetzt um das Agglomerationsverhalten in diesen unterschiedlichen biologischen Medien quantitativ zu erfassen Diese Methoden umfassen Hydrodynamisch mittels Fraktionierung Analytische Ultrazentrifugation AUZ Optisch mittels Partikeltracking NTA Optisch mittels Lichtstreuung DLS Optisch mittels Laserbeugung Elektronenmikroskopisch nach Kryopräparation Sedimentationsanalyse Abbildung 2 Beispiel für eine Untersuchung des Agglomerationsverhaltens hier Nanosilber mittels NanoSight Tracking Analyse Links ist die Größenverteilung gezeigt und rechts eine Aufnahme der Nanopartikel unter Laserbeugung Quelle IBE R D gGmbH BIG der FH Dortmund Abbildung 3 Zeitlicher Verlauf der Sedimentation von agglomerierten Nanopartikeln unter Zellkulturbedingungen gemessen und mit mathematischer Modellierung Das Bild zeigt die Partikel im Phasenkontrast Quelle IBE R D gGmbH BIG der FH Dortmund 2 Veränderung der Nanopartikeloberfläche durch Adsorption von Biomolekülen Ziel ist eine systematische Analyse der Oberfläche mit verschiedenen komplementären Methoden um die Bindung von Biomolekülen Lipide Proteine zu bestimmen Hier werden wie unter Punkt 1 wiederum unterschiedliche Dispersionsmedien berücksichtigt Ebenso soll die Bindungsstärke und der zeitliche Verlauf erfasst werden Dabei kommen folgende Methoden zum Einsatz Gelbasierte Analyse der Proteincorona mittels 1D und 2D Geleektrophorese Adsorptionsexperimente mit SP X Proteinen der BALF Wechselwirkungen mit Lipid Protein Monoschichten Massenspektrometrische Identifizierung einzelner Proteine Untersuchung der Oberfläche mit SIMS Abbildung 4 Beispiel für die Analyse der Proteincorona von SiO 2 im 2D Gel Quelle BfR 3 Korrelation mit Daten aus der in vitro bzw in vivo Toxizitätstestung Die Charakterisierung der Nanomaterialien in APQ in situ Charakterisierung ist eine stringente Weiterführung der in AP1 durchgeführten Charakterisierung as synthesized und liefert wichtige Informationen wie die

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  • Veröffentlichungen - Publikationen
    inhalation studies to assess the inhalation toxicity of nanomaterials Particle Fibre Toxicol 2014 11 16 K Bräutigam T Bocklitz A Silge C Dierker R Ossig J Schnekenburger D Cialla P Rösch and J Popp Comparative two and three dimensional analysis of nanoparticle localization in different cell types by Raman spectroscopic imaging J Mol Struct 2014 T Wagner H G Lipinski M Wiemann Dark field nanoparticle tracking analysis for size characterization of plasmonic and non plasmonic particles Journal of Nanoparticle Research 2014 16 5 p 2419 H Kaminski T A J Kuhlbusch S Rath U Goetz M Sprenger D Wels J Polloczek V Bachmann N Dziurowitz H J Kiesling A Schwiegelshohn C Monz D Dahmann C Asbach Comparability of mobility particle sizers and diffusion chargers Journal of Aerosol Science 57 0 156 178 2013 S Plitzko N Dziurowitz C Thim C Asbach H Kaminski M Voetz U Goetz D Dahmann Messung der inhalativen Exposition gegenüber Nanomaterialen Möglichkeiten und Grenzen Nanotechnologie 73 2013 Nr 7 8 B Hellack T Hülser E Izak T Kuhlbusch F Meyer M Spree M Voetz H Wiggers W Wohlleben Characterization report for all nanoGEM materials T Wagner M Wiemann I Schmitz and H G Lipinski A Cluster

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  • Publications - Publications
    inhalation studies to assess the inhalation toxicity of nanomaterials Particle Fibre Toxicol 2014 11 16 K Bräutigam T Bocklitz A Silge C Dierker R Ossig J Schnekenburger D Cialla P Rösch and J Popp Comparative two and three dimensional analysis of nanoparticle localization in different cell types by Raman spectroscopic imaging J Mol Struct 2014 T Wagner H G Lipinski M Wiemann Dark field nanoparticle tracking analysis for size characterization of plasmonic and non plasmonic particles Journal of Nanoparticle Research 2014 16 5 p 2419 H Kaminski T A J Kuhlbusch S Rath U Goetz M Sprenger D Wels J Polloczek V Bachmann N Dziurowitz H J Kiesling A Schwiegelshohn C Monz D Dahmann C Asbach Comparability of mobility particle sizers and diffusion chargers Journal of Aerosol Science 57 0 156 178 2013 S Plitzko N Dziurowitz C Thim C Asbach H Kaminski M Voetz U Goetz D Dahmann Messung der inhalativen Exposition gegenüber Nanomaterialen Möglichkeiten und Grenzen Nanotechnologie 73 2013 Nr 7 8 B Hellack T Hülser E Izak T Kuhlbusch F Meyer M Spree M Voetz H Wiggers W Wohlleben Characterization report for all nanoGEM materials T Wagner M Wiemann I Schmitz and H G Lipinski A Cluster

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  • Publications - Presentations
    Breitenstein R Kersting B Hagenhoff R Möllers E Niehuis M Sperber B Goricnik J Wegener Detection of Micro and Nanoparticles in Animal Cells by TOF SIMS 3D Analysis 14th EuropeanConference on Applications of Surface and Interface Analysis ECASIA 04 09 09 2011 Cardiff Wales UK Abstract H Hebert D Breitenstein M Fartmann R ter Veen B Hagenhoff R Kersting T Grehl P Brüner E Niehuis Surface Characterisation of Nanoparticles Different

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